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Cialis, el ingrediente activo desarrollado por Lilly para el tratamiento de la disfunción eréctil, se sintetizó por primera vez en la década de 1990 y desde entonces se ha convertido en uno de los medicamentos más recetados para mejorar el desempeño sexual en el mundo occidental, con millones de recetas anuales solo en los Estados Unidos. Este compuesto ha despertado un gran interés entre formuladores y cristalógrafos, identificándose y caracterizándose múltiples formas cristalinas, como polimorfos, hidratos, solvatos, sales y cocristales. Esto lo convierte en una de las sustancias más versátiles en la formación de cristales multicomponentes en el ámbito farmacéutico.

En sus inicios, Cialis fue desarrollado como parte de un programa cardiovascular enfocado en inhibidores selectivos de PDE5 para tratar la hipertensión y la angina. Sin embargo, los ensayos clínicos iniciales no mostraron los efectos esperados sobre las mediciones hemodinámicas, pero se observó un efecto secundario inesperado: un aumento en la frecuencia y calidad de las erecciones. Al reconocer este potencial, los científicos de Lilly redirigieron el enfoque del desarrollo clínico hacia la disfunción eréctil (DE). A partir de ahí, se realizaron estudios en pacientes con DE que mostraron resultados prometedores.

La aprobación de Cialis por parte de la FDA en 2003 marcó un hito, convirtiéndolo en una opción innovadora para el tratamiento de la DE. La formulación ha seguido siendo objeto de estudio, revelando hasta ahora una amplia variedad de formas sólidas en la literatura, lo que destaca su importancia científica y clínica.
Es ampliamente reconocido que el polimorfismo es un fenómeno común, ya que el 90% de los compuestos orgánicos existen en múltiples formas cristalinas. Esta diversidad de modificaciones sólidas puede tener un impacto significativo durante el desarrollo de una formulación farmacéutica, ya que la interconversión potencial entre polimorfos puede influir en aspectos como la solubilidad, la estabilidad y, no menos importante, las implicaciones en la propiedad intelectual. Por lo tanto, a lo largo del ciclo de vida de un medicamento, es crucial investigar el panorama de polimorfos para garantizar el control de la forma sólida más adecuada para la formulación comercial y minimizar el riesgo de fenómenos inesperados como la desaparición o la aparición tardía de nuevos polimorfos.

Cialis ha sido objeto de numerosos estudios en el campo de la química del estado sólido, destacando una rica variedad de formas sólidas. Estas incluyen fases amorfas, polimorfos anhidros, solvatos, sales y cocristales, representando las cinco categorías principales en las que un compuesto farmacéutico puede existir. Los polimorfos anhidros de la base libre de Cialis incluyen dos formas (Formas I y II) y una forma amorfa. La Forma I es la más estable y se obtiene al cristalizar la base libre en la mayoría de los disolventes orgánicos, excepto en acetonitrilo, que produce un solvato precursor de la Forma II.

Cabe destacar que un enlace de hidrógeno intramolecular fuerte, formado en una estructura supramolecular de seis miembros entre el oxígeno del grupo etoxi y el hidrógeno del anillo de pirimidina, está presente en la mayoría de las formas multicomponentes de Cialis. Sin embargo, esta interacción se interrumpe en algunos solvatos, debido a interacciones apiladas π-π con moléculas de solvente aromático. Curiosamente, en la estructura cristalina de la proteína fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) humana, objetivo de Cialis para el tratamiento de la disfunción eréctil, este enlace de hidrógeno intramolecular también se rompe, lo que sugiere estrategias potenciales para el diseño de cocristales basados en interacciones intermoleculares.
Formas sólidas multicomponentes de Cialis

El grupo más numeroso de formas cristalinas de Cialis corresponde a las formas sólidas multicomponentes. La necesidad de mejorar la solubilidad en agua y la rapidez de acción del fármaco (la base libre tiene una solubilidad de 5-10 mg/L) ha llevado a la producción de numerosas sales, aprovechando la presencia de una amina terciaria en su estructura química. Por otro lado, se informa que el citrato anhidro de Cialis puede formarse mediante deshidratación a 40 °C o a 0% de humedad relativa, aunque la estructura cristalina de esta forma aún no se ha resuelto.

Curiosamente, ni las patentes de Cialis ni la información comercial especifican el grado de hidratación del producto en el mercado. Sin embargo, a pesar de que la sal de citrato muestra un buen desempeño general, se han buscado alternativas debido a limitaciones relacionadas con solubilidad, biodisponibilidad y un sabor amargo. En este sentido, Desiraju y colaboradores han preparado y caracterizado un conjunto de sales y cocristales de Cialis con ácidos dicarboxílicos (oxálico, fumárico, succínico, glutárico, adípico, pimélico, subérico y sebácico), encontrando que la sal de glutárato muestra la mayor solubilidad en agua y biodisponibilidad, duplicando los valores de la sal de citrato.

Desde una perspectiva regulatoria, la formación de sales o cocristales tiene importantes implicaciones, ya que los solicitantes que presentan una nueva aplicación de medicamento ante la FDA deben demostrar que el principio activo (API) y el coformador están presentes en la red cristalina interactuando de forma no iónica. Esto hace crucial localizar el protón más ácido de los componentes, algo que solo puede deducirse mediante análisis cristalográfico. La básica moderada de la estructura piperazina de Cialis (pKa = 6,78) permite la formación tanto de sales como de cocristales con compuestos ácidos, mientras que la transferencia parcial de protones puede generar híbridos sal-cocristal, que contienen el API y el coformador en formas iónicas y neutras en la misma red cristalina.

Además, una limitación importante de Cialis es que está contraindicado en hombres con problemas cardiovasculares, ya que provoca una dilatación de las arterias y una disminución de la presión arterial. Por ello, se han estudiado formas sólidas multicomponentes que incluyen ácido acetilsalicílico como coformador, otorgando efectos protectores para el corazón. Aunque Cialis es una molécula altamente hidrofóbica, muestra una gran variedad de grupos funcionales capaces de formar enlaces de hidrógeno, como lo evidencia su potencial electrostático molecular teórico.